Avaliação ética da investigação científica de novas drogas: a importância da caracterização adequada das fases da pesquisa.

SEÇÃO DE BIOÉTICA Biólogo, Mestre em Educação, Doutor em Medicina: Clínica Médica, Professor de Bioética na UFRGS e na PUCRS, Pesquisador Responsável pelo Labo- ratório de Pesquisa em Bioética e Ética na Ciência do HCPA. A AVALIAÇÃO ÉTICA DA INVESTIGAÇÃO CIENTÍFICA DE NOV AS DROGAS: A IMPORTÂNCIA DA CARACTERIZAÇÃO ADEQUADA DAS FASES DA PESQUISA INVESTIGATIONAL NEW DRUGS AND ETHICAL REVIEW: THE A DEQUACY OF CLINICAL RESEARCH PHASES José Roberto Goldim RESUMO A avaliação prévia por um Comitê de Ética em Pesquisa de todos os projetos de pesquisa envolvendo seres humanos é uma ga- rantia contra eventuais abusos que possam vir a ser propostos.

A pesquisa com novas drogas é das que mais requerem cuidados no processo de avaliação, especialmente por que se desenvolvem em diferentes fases conforme o nível de conhecimento sobre aspectos de segurança e eficácia envolvidos. A adequada compreensão sobre as características, finalidades e limites de cada uma das fases da pesquisa farmacológica é fundamental para a adequada avaliação dos projetos. Unitermos; Pesquisa farmacológica, comitês de ética em pesquisa ABSTRACT One of the most important warranties against abusive research procedures is the previous review by a Research Ethics Commit- tee.

New drugs research demands special attention in their evaluation, especially by the different phases that are involved in drug re- search. A comprehensive approach of characteristics, limits and aims of every research Project is fundamental to the evaluation. Keywords:pharmacological research; research ethics committee INTRODUÇÃO Com a finalidade de regular o uso de medicamentos por seres humanos, os diferentes países estabeleceram cri- térios mínimos de segurança para a liberação de uma nova droga no mercado. As agências reguladoras, como a Agên- cia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil (1), Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos (2) e a Agência Européia para Avaliação de Produ- tos Medicinais (EMEA) na Europa (3), são responsáveis pela elaboração de normas técnicas e pela avaliação das novas solicitações de uso específico, pela fiscalização e acompanhamento do uso destes medicamentos dentro de suas indicações.

O monitoramento de eventos adversos relatados por médicos e pacientes em situações assistenci- ais é fundamental para permitir a continuidade de uso, a sua adequação ou a sua retirada do mercado. Cada medicamento aprovado tem indicações especí- ficas, que permitem o seu uso estritamente nestas condi- ções. Quando um fármaco é utilizado fora de suas indica- ções recebe a denominação, em língua inglesa, de “off- label use” (4, 5). Para que uma nova droga seja liberada para uso as- sistencial são exigidos inúmeros estudos que geram as in- formações necessárias para comprovar a sua segurança e eficácia (6-8).

Esta é a segunda forma legal de uma droga ser usada por seres humanos, isto é, como parte de um pro- jeto de pesquisa aprovado por um Comitê de Ética em Pes- quisa. Nos documentos que estabeleceram as diretrizes e normas brasileiras de pesquisa, as Resoluções 01/88 (9), 196/96 (10) e 251/97 (11) do Conselho Nacional de Saúde (CNS), as palavras droga, fármaco e medicamento têm sido utilizadas de forma indistinta. Após o advento da epidemia de AIDS e da organi- zação de grupos de pacientes e familiares surgiu uma de- manda para possibilitar a continuidade de uso pelos parti- cipantes após o término dos estudos e o uso assistencial de drogas que ainda estão sendo investigadas por outros paci- entes (12).

Um dos motivos alegados foi o longo período de tempo necessário para a realização dos diferentes proje- tos de pesquisas com a nova droga e sua adequada avalia- ção regulatória por parte das agências. Com isto, surgiram novas possibilidades de acesso especial de drogas ainda em investigação, através de extensões de uso (13), de uso compassivo (14) ou de programas de acesso expandido (15). Por outro lado, em situações especiais, o FDA autori- za que o processo de pesquisa e registro de uma nova droga seja feito em um tempo bem menor, que recebeu a denomi- nação de “fast track” (16). PESQUISAS DE NOVAS DROGAS A pesquisa com novas drogas tem sido um dos grandes fatores motivadores para a regulamentação das atividades de pesquisa envolvendo seres humanos e ani- mais.

A Declaração de Helsinki (17) é um exemplo de do- cumento que vem sendo periodicamente revisado, atual- mente está na sua sexta revisão (18), com a finalidade de A avaliação ética da investigação científica de novas drogas Rev HCPA 2007;27(1) 67 propor medidas que garantam a adequação dos aspectos éticos envolvidos nestas pesquisas. Apesar de ser um do- cumento proposto pela Associação Mundial de Medicina (WMA), sem a força de um tratado ou legislação, a Decla- ração de Helsinki é utilizada como uma referência funda- mental na área da pesquisa em seres humanos. Inúmeros acordos internacionais tem sido estabele- cidos com a finalidade de garantir o que foi denominado de Boas Práticas Clínicas, mais conhecidas pela denominação inglesa GCP – Good Clinical Practice, nas atividades de pesquisa.

No âmbito dos países do MERCOSUL (7) e entre os Estados Unidos, Europa e Japão (6) já existem acordos que harmonizam as diferentes regras nacionais. No Brasil o estabelecimento de diretrizes para a pesquisa clínica começou na década de 1980 (19), culmi- nando com a aprovação, em 1988, das Normas para Pes- quisas em Saúde (9), que foi a primeira resolução do então recém instalado Conselho Nacional de Saúde. Posterior- mente, devido a pressões de diferentes segmentos envolvi- dos com a pesquisa e também pelo pequeno impacto que as Normas vigentes estavam tendo (20), o Conselho Nacional de Saúde propôs, em 1996, as Diretrizes e Normas Regu- lamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos, através da Resolução CNS 196/96 (10).

A pesquisa com novos medicamentos foi considerada uma das oito áreas temáticas especiais que mereceriam acompanhamento dire- to da então criada Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Essa foi a primeira área a merecer normas espe- cíficas, estabelecidas na Resolução CNS 251/97 (11). Por outro lado, a crescente participação de pesquisadores e su- jeitos de pesquisa em projetos colaborativos internacionais fez com que novos detalhamentos fossem propostos, visan- do a questão da colaboração internacional (21) e o encami- nhamento de projetos multicêntricos (22). Fases da pesquisa com novas drogas A pesquisa de novos medicamentos mereceu uma atenção especial por utilizar seres humanos como sujeitos de pesquisa e pela possível repercussão de seus resultados.

Esses projetos de pesquisa foram agrupados em etapas e fases, que foram estabelecidas por diferentes documentos e diretrizes, com a finalidade de preservar a integridade e a segurança dos seus participantes (23). No Brasil estas fases foram estabelecidas nas Resoluções CNS 01/88 (9) e 251/97 (11), assim como nas Boas Práticas Clínicas MERCOSUL (7). A justificativa teórica para a proposta de realizar as pesquisas e, etapas e fases é o Princípio da Precaução. Esse Princípio, baseado nas idéias de Hans Jonas (24), estabele- ce que a existência de risco de um dano sério ou irreversí- vel requer a implementação de medidas que possam preve- nir a ocorrência do mesmo.

Os estudos podem ser classificados em duas etapas: pré-clinica e clínica, sendo a primeira realizada em mode- los celulares e animais e a segunda em seres humanos. Pesquisa pré-clínica De acordo com a Resolução CNS 251/97, a pesquisa pré-clínica deve gerar informações que permitam justificar a realização de pesquisas em seres humanos. Os relatos dos estudos experimentais devem especificar o método utiliza- do, os modelos celulares, teciduais ou animais utilizados, os testes laboratoriais, os dados de farmacocinética e toxi- cologia. Os resultados pré-clínicos devem permitir demons- trar a relevância dos achados, as possíveis aplicações tera- pêuticas e antever alguns dos riscos com o seu uso.

A avaliação toxicológica pré-clínica de uma nova droga pode ser subdividida em quatro estágios, de acordo com o tempo de exposição: toxicidade aguda, de doses repetidas, sub-crônica e crônica (7). Nesses estudos deve- rão ser utilizados modelos animais de pelo menos em 3 espécies animais distintas, envolvendo machos e fêmeas (11). A Resolução CNS 01/88 (9) estabelecia que pelo menos uma espécie deveria ser de animais não-roedores. Esta mesma proposta consta atualmente nas Boas Práticas Clínicas do MERCOSUL (7). A toxicidade aguda é avaliada através da administração de uma única dose do medicamento ou de doses fracionadas ao animal, em um período não superior a 24 horas.

A toxicidade de doses repetidas é medida em estudos com período mínimo de 14 dias, quando a droga é administrada em intervalos regulares. Os estudos de toxicidade subcrônica ampliam este período para 30 dias ou mais (11). Finalmente, quando estes estudos avaliam a administração da droga em intervalos regulares por um período mínimo de 90 dias, o que está sendo avaliado é a toxicidade crônica. Estes estudos devem ser realizados uti- lizando a via de administração preconizada para uso em seres humanos e ter uma duração de no mínimo 24 sema- nas (7). Na Resolução CNS 01/88 havia a proposta de que, além da via de administração pretendida, deveriam ser rea- lizados estudos com a administração parenteral da droga em modelos animais (9).

A duração dos estudos pré-clínicos de cada medicamento deve estar relacionada ao período previsto para o seu uso terapêutico. As Boas Práticas Clínicas do MERCOSUL estabelecem que quando o período de administração no ser humano for de uma dose única, ou em pequeno número, a pesquisa em animais deve ser, no mínimo de duas semanas. Quando o período de uso preconizado for até quatro semanas o estudo deverá ser de três a vinte e seis semanas. Para propostas de uso superiores a quatro semanas a avaliação deverá durar, no mínimo, vinte e seis semanas, sem incluir os estudos de carcinogenicidade (7).

Esses estudos de toxicidade, de acordo com as Re- soluções CNS 01/88 e 251/97, devem gerar informações sobre possíveis efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicida- de, mutagênese e oncogênese. Uma dificuldade destes es- tudos é a transposição dos dados obtidos em modelos de pesquisa celular e animal para os seres humanos (9, 11). Algumas vezes os estudos pré-clínicos recebem a denomi- Goldim JR Rev HCPA 2007;27(1) 68 nação de estudos de fase 0, por antecederem as fases clíni- cas, que envolvem seres humanos. Pesquisa Clínica A etapa clínica das pesquisas de novas drogas, que é realizada em seres humanos, é subdividida em quatro dife- rentes fases, denominadas de 1 a 4, de acordo com o nível crescente de conhecimento que se tem sobre os efeitos des- ta substância em modelos celulares, animais e em seres humanos.

Estas fases também se diferenciam pelos objeti- vos específicos de cada tipo de estudo, pelo tipo de deline- amento utilizado e principalmente pelo número e caracte- rísticas dos participantes. Estas fases são sucessivas e esca- lonadas, com níveis crescentes de complexidade e de expo- sição. Idealmente, os estudos de Fase 2 dependem dos re- sultados obtidos nos estudos de Fase 1, para serem inicia- dos, assim como os estudos Fase 3 dos de Fase 2 (25). Pesquisa Clínica de Fase 1 A pesquisa clínica de Fase 1 é o primeiro tipo de es- tudo em seres humanos com um novo princípio ativo, ou com uma nova formulação de uma substância.

Esta pesqui- sa é realizada em um pequeno número de pessoas voluntá- rias, geralmente sadias. De acordo com a especialidade e tipo de objetivo da pesquisa os estudos Fase 1 podem ser realizados diretamente com pacientes de grupos específicos, tais como portadores de doenças oncológicas, psiquiátricas ou com função renal alterada (11, 23). A Resolução CNS 01/88, no item II do art. 55 restringia os estudos de Fase 1 de novas drogas antineoplásticas e de outras com índice terapêutico muito reduzido apenas para “voluntários com a enfermidade específica em estágios avançado, confirmada por métodos diagnósticos adicionais, que não hajam apresentado resposta terapêutica a nenhum outro tratamento disponível e nos quais a nova droga poderá oferecer um beneficio terapêutico” (9).

Essa proposta configura o que é denominado de uso compassivo, fazendo uma confusão entre acesso assistencial de uma droga ainda experimental com um estudo de Fase 1. A principal diferença é que os resultados obtidos com os pacientes, nas condições preconizadas nesse item II do artigo 55, teriam inúmeros fatores de confusão que dificultariam a adequada avaliação do impacto do uso de uma nova substância em seres humanos. Com a intenção de proteger os pacientes menos graves de uma exposição a um risco desconhecido, estaria sendo gerado um risco adicional a todos os participantes das fases seguintes.

O uso compassivo em situações desse tipo é justificável, mas não como substituto de um projeto de pesquisa. O número de participantes na Fase 1 pode variar de 10 a 80. Habitualmente as amostras neste tipo de estudo não ultrapassam 100 participantes. Estas pesquisas se pro- põem estabelecer uma evolução preliminar da segurança e da tolerabilidade. Algumas vezes é possível estabelecer características farmacocinéticas e farmacodinâmicas (11, 23). Nas Boas Práticas Clínicas do MERCOSUL é feita a recomendação de que a dose máxima a ser administrada nos estudos de Fase 1 seja 1/10 da dose considerada segura nos estudos pré-clínicos.

Esta segurança deve ser resultante de estudos realizados na espécie que haja demonstrado ser mais sensível, ou naquela com mais estreita semelhança biológica ao ser humano, do perfil farmacocinético e, quando possível, do perfil farmacodinâmico. Outra reco- mendação, é que as pessoas incluídas nesta fase não sejam expostas a mais de três doses do fármaco em pesquisa. O aumento da dose deverá ser realizado de maneira cautelosa, não superando o dobro da dose anteriormente utilizada (7). As informações desses estudos são fundamentais para permitir a realização de estudos de Fase 2 e 3, especi- almente no estabelecimento da faixa de variação de doses a serem utilizadas e o regime de administração (23).

Pesquisa Clínica de Fase 2 O objetivo dos estudos de Fase 2 é avaliar a eficácia terapêutica e a segurança de um novo produto farmacêutico. Os estudos Fase 2 podem ser utilizados para avaliar novas drogas ou novas indicações para drogas já liberadas para outros usos (7, 23). Os estudos fase 2 iniciais, também conhecidos como Fase 2a, utilizam doses já testadas como seguras em estu- dos Fase 1. São estudos para avaliar a utilidade deste novo produto. As amostras utilizadas nestes estudos são peque- nas, com grandes medidas de controle e envolvem, habitu- almente, apenas uma única dose do produto (23).

Os estudos Fase 2 avançados, ou Fase 2b, são con- duzidos em amostras maiores de pacientes, com critérios de inclusão cuidadosamente definidos, com a finalidade de estabelecer as doses que poderão ser utilizadas nos estudos Fase 3. São estudos que podem envolver amostras com menos de 100 sujeitos de pesquisa até 1000 participantes (26). Nestes estudos já é possível verificar a ocorrência de alguns eventos adversos, apesar do curto período de tempo de acompanhamento. Os estudos Fase 2 são fundamentais para estabelecer a relação dano-benefício imprescindível para a realização dos estudos Fase 3 (7, 11, 23).

Os estudos Fase 2 requerem importantes cuidados em termos de condições adequadas para a sua realização, especialmente de recursos humanos e instalações de apoio, para o atendimento de eventos adversos, acompanhamento e monitoramento dos participantes. Pesquisa Clínica de Fase 3 Os estudos de Fase 3 somente deveriam ocorrer quando os estudos de Fase 1 e 2 demonstrassem, de forma clara, quais são os riscos associados a nova droga, a sua segurança e o seu efeito terapêutico potencial. Os estudos Fase 3 buscam avaliar se os efeitos terapêuticos demons- trados nos estudos de Fase 2 têm significância estatística e relevância clínica, para uma indicação e para um grupo específico de pacientes (7, 11).

Quando a indicação estiver associada a uma doença rara ou for de uma “droga órfã”, o tamanho de amostra de um estudo Fase 3 pode ser pequeno (23). Entende-se por A avaliação ética da investigação científica de novas drogas Rev HCPA 2007;27(1) 69 “droga órfã” as medicações para doenças ou condições raras. São drogas que tem pouca expectativa de ganhos financeiros pelas indústrias farmacêuticas, recebendo, em decorrência disso, poucos investimentos em pesquisa (4). Habitualmente, os estudos de Fase 3 envolvem grandes amostras, podendo ser superiores a 3000 partici- pantes (23). Esses estudos seguem um protocolo único, mesmo quando realizados em diferentes locais e executa- dos por vários grupos de pesquisadores.

Quando são reali- zados de maneira uniforme e em vários locais, esse tipo de projeto de pesquisa recebe a denominação de estudo multi- cêntrico (4). Os estudos multicêntricos, em uma parcela muito significativa são propostos e patrocinados por indústrias farmacêuticas, que tem interesse econômico direto no de- senvolvimento desta nova droga. Muitas vezes, os pesqui- sadores dos diferentes centros envolvidos em um estudo multicêntrico patrocinado podem apenas executar o projeto, sem terem tido participação no planejamento do estudo nem na futura elaboração das análises e documentos que serão gerados.

De forma justa, podem recebem uma remu- neração específica pelos procedimentos realizados. Esta forma de participação poderia ser caracterizada como uma forma de prestação de serviços em pesquisa. Este tipo de vínculo deve ser considerado quando da avaliação deste tipo de estudo pelos Comitês de Ética em Pesquisa, pois o pesquisador local tem pouca, ou nenhuma, autonomia para acatar eventuais alterações sugeridas pelo Comitê. Por ou- tro lado, se cada centro participante incluir modificações que alterem as características do projeto original, o mesmo perde a sua finalidade multicêntrica, que é a de permitir a sobreposição dos dados a serem coletados.

Um importante desafio para a avaliação de grandes estudos internacionais é garantir a adequação local sem perder as características globais do próprio estudo. Outras vezes, os estudos de Fase 3 são propostos e elaborados por um grupo de pesquisadores independentes, que podem receber o apoio de uma indústria farmacêutica ou fornecedor, através da doação de drogas ou outros pro- dutos laboratoriais. Esta participação poderia ser qualifica- da como um apoio ao projeto, mas não como patrocínio. Uma outra possibilidade é a de uma efetiva colaboração de pesquisa entre investigadores independentes e indústria, que assume o financiamento do estudo.

O adequado entendimento do tipo de relação exis- tente entre os pesquisadores e os patrocinadores é funda- mental. Cada um desses tipos de relação tem diferentes repercussões em termos de direitos e deveres, principal- mente pelas possíveis repercussões em termos de proprie- dade intelectual dos dados gerados na pesquisa (27). Os estudos Fase 3 sempre devem comparar o novo produto com o tratamento reconhecido como sendo padrão para esta situação, independentemente do local onde o es- tudo irá se realizar. Esta é a determinação da atual versão VI da Declaração de Helsinki (18). Alterar esta proposta de melhor tratamento existente para melhor tratamento dispo- nível em cada local propiciaria o estabelecimento de pa- drões éticos diferentes para diferentes locais, o que caracte- rizaria o que ficou denominado de Duplo Standard (Double Standard).

Caso isso fosse aceito, nos países onde o melhor tratamento já está disponível a comparação é feita contra ele, nos demais não. Esta alteração tem grandes repercus- sões sobre o próprio entendimento sobre a vulnerabilidade dos eventuais participantes em diferentes locais a serem estudados, que pode ser abordada com medidas de exclu- são protetora ou como uma necessidade de proteção adi- cional a estes indivíduos (28). Não havendo tratamento padrão, é possível realizar o estudo de Fase 3 comparativamente a um placebo. Esta situação deve estar adequadamente descrita no projeto e explicitamente expressa no procedimento de consentimento que será conduzido com os participantes.

Todos devem ser adequadamente informados de que podem ser alocados, por meio de procedimentos aleatórios, a um grupo que não receberá a droga que está sendo estudada (7, 11, 18, 23, 29). O uso de placebo não pode ser descartado por defi- nição. Sempre que houver dúvida sobre o potencial efeito terapêutico, sobre o risco associado a nova droga e não existir um tratamento comprovado e aceito para este tipo de situação, a possibilidade metodológica de uso do placebo deve ser considerada. Novamente a confusão entre uso as- sistencial e em pesquisa pode estar presente. Utilizar place- bo em assistência é eticamente inadequado, pois configura uma situação de engano deliberado frente a uma necessida- de do paciente.

Na pesquisa, o uso de placebo não implica em engano deliberado,mas sim em uma das possibilidades previstas e informadas aos participantes. O paciente é ade- quadamente informado sobre a possibilidade de uso de placebo, e consente com isto. O pesquisador sabe, de ante- mão, dos riscos e benefício do uso de placebo nestas condi- ções. Algumas vezes isto pode ser avaliado como uma des- vantagem, quando analisado na perspectiva do benefício potencial, em outras, uma vantagem, quando o risco de dano associado à nova droga é enfocado prioritariamente. Vale lembrar que caso os dados da pesquisa indicarem al- guma tendência importante no sentido de benefício ou dano para um dos grupos, ainda que mantido o cegamento das intervenções, os Comitês de Ética em Pesquisa e os Comi- tês de Monitoramento e Segurança dos Dados do próprio estudo têm poderes para propor a interrupção ou o encer- ramento do estudo (4, 10, 18).

O importante é não assumir uma posição preconceituosa frente a esta situação. O monitoramento clínico continuado destes estudos é fundamental para permitir o acompanhamento adequação do processo de recrutamento e seleção dos participantes, a fidedignidade e qualidade dos dados, o acompanhamento dos participantes e a avaliação dos eventos adversos. Isto é especialmente importante para os eventos adversos graves, por envolverem o prolongamento de hospitalizações, a ne- cessidade de hospitalização ou o óbito de participantes de um projeto (30). Os estudos Fase 3 propiciam informações sobre e- feitos colaterais ou adversos encontrados em grandes amos- tras, que serão utilizadas nas instruções de uso assistencial da nova droga (7, 23, 31).

A fragmentação das grandes amostras dos estudos de Fase 3, ou seja, o estudo como um Goldim JR Rev HCPA 2007;27(1) 70 todo tem um grande número de participantes, porém cada centro pode recrutar uma pequena parcela desse total. Isto dificulta a valorização local da ocorrência de eventos ad- versos, que ficarão pulverizados. Da mesma forma, o gran- de tamanho amostral gera um grande número de relatos de eventos adversos, que são comunicados a todos os pesqui- sadores e Comitês de Ética em Pesquisa dos centros parti- cipantes. O monitoramento local destes estudos acarreta uma sobrecarrega enorme às instituições, especialmente aos Comitês (32).

O ideal seria que os relatos de eventos adversos fossem encaminhados com uma pré-análise sobre as suas repercussões, tipo de relação possível com o uso da nova droga e fossem enviados na forma de um relatório consolidado. A análise dos eventos adversos depende do conhe- cimento adequado das informações pregressas sobre riscos associados. Os riscos importantes deveriam estar descritos e, quando possível, quantificados, em todos os documentos relativos ao projeto de pesquisa. Na realidade, alguns riscos estão descritos no Termo de Consentimento Livre e Escla- recido, na maioria das vezes sem uma quantificação nem caracterização adequada.

Outros estão presentes no próprio projeto de pesquisa, habitualmente em menor número e com pouca descrição. O manual do investigador é o docu- mento que mais informações tem sobre os riscos do uso da nova droga. Porém, na grande maioria das vezes, estes ris- cos estão dispersos ao longo do documento, apresentados de forma não consolidada. Estes dados são difíceis de cote- jar com as intervenções propostas. Muitas vezes estas in- formações são incompletas e não congruentes (33). O ideal seria que no manual do investigador estas informações fos- sem apresentadas em um quadro consolidado de riscos já conhecidos e suas respectivas faixas de ocorrência previs- tas.

Infelizmente, este é um documento pouco freqüente. O monitoramento clínico destes estudos de Fase 3, que é uma tarefa com altos custos para o patrocinador, a- grega, sem dúvida alguma, qualidade a todas as demais pesquisas realizadas nas diferentes instituições. Os cuida- dos estabelecidos pelas Boas Práticas Clínicas (6, 7) aca- bam sendo transpostos a todos os demais projetos, mesmo que não envolvam novas drogas ou procedimentos. Pesquisa Clínica de Fase 4 Os projeto de Fase 4 são pesquisas realizadas depois que a droga experimental se torna um medicamento comer- cializável. Estes estudos se restringem a utilização às indi- cações autorizadas.

A finalidade dos estudos Fase 4 é con- firmar o valor terapêutico do novo medicamento em gran- des grupos de pacientes que utilizam este produto em situa- ção menos controlada que a estabelecida nos estudos de fase 3 (7, 11). Outros objetivos destes estudos são estabele- cer a incidência de reações adversas já conhecidas, ou do- cumentar e acompanhar as que ainda não tenham ocorrido nos estudos de fases anteriores, especialmente a toxicidade, e as estratégias de tratamento, incluindo as interações me- dicamentosas e a segurança de uso (7). Outra finalidade dos estudos de Fase 4 pode ser a realização de estudos de custo-efetividade da nova droga frente as demais opções existentes (34).

Os projetos de pesquisa de Fase 4 seguem as mes- mas diretrizes éticas e cuidados científicos aplicados a to- das as investigações em seres humanos. Qualquer estudo que utilize uma droga já autorizada para comercialização fora das indicações, para as quais foi aprovada pelo órgão regulador de um determinado país, deve novamente realizar estudos a partir da Fase 2 (11). Uma exceção possível ocor- re quando a própria agência reguladora, como o FDA, por exemplo, quer testar diferentes doses e esquemas de admi- nistração não avaliadas em estudos de Fase 2, assim como o uso desta droga em outros tipos de populações de pacien- tes ou outros estágios da doença, ou ainda, por períodos mais longos.

Nesse caso, a agência solicita a concordância do fabricante e ela própria propõe um estudo Fase 4 para estudar estas questões (34). Extensão do Uso de Drogas Experimentais Após o Tér- mino de Estudo Muitas vezes os participantes de um projeto de pes- quisa de uma nova droga aparentemente se beneficiam com esta nova terapêutica medicamentosa, que ainda é experi- mental e necessita de mais informações para avaliar a sua segurança e real eficácia (13). Em várias diretrizes internacionais sobre pesquisa em seres humanos existe a prerrogativa de que os partici- pantes tenham garantia de continuidade de acesso às drogas utilizadas nestes projetos de pesquisa.

Na Declaração de Helsinki, em seu item C.30, existe a proposta de que “ao final da pesquisa, todos os pacientes que participam no estudo devem ter a certeza de que contarão com os melho- res métodos preventivos, diagnósticos e terapêuticos dispo- níveis, identificados pelo estudo” (18). Na décima diretriz ética para pesquisas biomédicas envolvendo seres humanos propostas pelo CIOMS/OMS é feito um comentário de que “se uma droga experimental demonstrou ser benéfica, o patrocinador deve continuar a fornecê-la aos participantes após a conclusão do estudo, e aguardando a sua aprovação pela autoridade regulatória de drogas”(35).

No Brasil, a Resolução 251/97, em seu item IV.1.m, estabelece claramente que o protocolo de pesquisa deve “assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistência, por parte da instituição, pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso se comprove sua superiori- dade em relação ao tratamento convencional” (11). Esta situação não pode ser analisada de forma sim- plificada. A superioridade de uma nova droga totalmente inovadora ou frente ao tratamento convencional somente será comprovada com a avaliação estatística dos dados da pesquisa. Muitas vezes existe a proposta de que se realizem análises interinas, evitando-se que os resultados sejam dis- ponibilizados somente após o término do estudo.

Esta situ- ação tem a sua complexidade ampliada pelos aspectos me- todológicos dos estudos de Fase 3, que habitualmente são duplo-cegos. Muitas vezes, quando os estudos terminam o mascaramento, ou cegamento, utilizado não é aberto ime- diatamente e os seus dados adequadamente analisados. A avaliação ética da investigação científica de novas drogas Rev HCPA 2007;27(1) 71 Nem todos os participantes de um grupo de um mesmo projeto têm fatores de exposição absolutamente semelhan- tes, devido à falta de adesão e ocorrência de outros eventos. A própria análise de dados pode incorporar ou não estas situações, como estudos com análise de intenção-de-tratar (“intent-to-treat”) (25).

Algumas vezes os benefícios indi- viduais não têm respaldo de resultados obtidos no estudo como um todo (36). As questões de risco associado ao uso continuado podem ainda não estar devidamente estabelecidas em estu- dos de fases iniciais, quando a droga é administrada e seus efeitos são acompanhados por pequenos períodos de tempo (37). Mesmo existindo Comitês de Monitoramento de Se- gurança dos Dados esta questão não fica adequadamente resolvida, pois o objetivo destes comitês é avaliar a segu- rança dos participantes durante o andamento do estudo e não após o seu encerramento (4, 18). Outra questão importante que muitas vezes dificulta ou até mesmo impede a eficácia do proposto no item 4.1.m na Resolução CNS 251/97, se deve ao fato da maioria des- ses estudos com novas drogas serem patrocinados por uma indústria farmacêutica.

O patrocinador apresenta o projeto para o pesquisador, que o submete ao Comitê de Ética em Pesquisa da instituição. Após obter a aprovação, executa o projeto, na maioria das vezes, nessa mesma instituição. Quando o estudo é encerrado é feita uma contabilização completa da droga fornecida (6, 7). Desta forma, nem o pesquisador, nem a instituição tem mais acesso à droga que estava sendo investigada. Se a indústria não fornecer esta droga nova, o pesquisador e a instituição onde o projeto se realizou não tem qualquer possibilidade de garantir o aces- so previsto. Uma estratégia utilizada pela indústria é o encami- nhamento de projetos de extensão de uso da droga após o término do estudo farmacológico original, oferecendo, des- ta forma, a possibilidade de continuidade aos participantes.

Estes projetos mantêm o mesmo patrocinador e garantem, por um período de tempo, esse acesso. Estas propostas de- vem ser encaminhadas formalmente aos Comitês de Ética em Pesquisa para avaliação sobre a sua adequação (13). Em dezembro de 2006, o FDA colocou em discus- são pública uma proposta de normativa que permitirá co- brar dos participantes os custos, atualmente arcados pelo patrocinador, com as drogas utilizadas em projetos de pes- quisa e em programas de extensão (38). Esta nova modifi- cação nas regras básicas de condução de projetos de pes- quisa poderá ter grande repercussão em outros países, e não apenas nos Estados Unidos.

Os estudos com novas drogas sempre foram reconhecidos como sendo parte de uma polí- tica de investimento em pesquisa e desenvolvimento das indústrias farmacêuticas (39). Com a comercialização dos novos produtos durante a etapa de investigação estas em- presas terão os custos das pesquisas recuperados através dos lucros obtidos na comercialização e licenciamento, pois estes produtos terão a proteção do mecanismo de pa- tentes, que foi instituído justamente neste sentido (27, 40). Esta nova abordagem transforma a pesquisa em mais uma fonte de receitas. A participação de seres humanos em pro- jetos de pesquisa na área farmacológica sempre se baseou na justificativa humanitária (18), de agregar conhecimentos que possibilitem a melhoria das condições de vida das pes- soas, em especial dos portadores de doenças ou outras con- dições de saúde que gerem sofrimento (41).

Caso seja pos- sível cobrar o uso de drogas aos participantes das pesquisas esta justificativa fica prejudicada, pois os interesses da so- ciedade, como um todo, se desloca apenas para o interesse econômico de algumas empresas. Os participantes de um projeto de pesquisa não têm uma relação de consumo com a empresa farmacêutica. Eles são recrutados para participa- rem da pesquisa, ou seja, o interesse primário pela pesquisa é do patrocinador. Esta situação fica agravada quando da realização de estudos com mascaramento. Caso haja a co- brança das drogas a serem utilizadas, no caso de estudos comparativos os preços são bastante diferentes, no caso de comparação de uma droga nova com o medicamento de um tratamento padrão ou, pior ainda, com o custo de pro- dução de um placebo, a preservação deste mascaramento fica inviabilizada.

Se houver a cobrança pelo uso das dro- gas, toda a questão da vulnerabilidade dos participantes deverá ser revista, exigindo novas reflexões sobre a ade- quação das próprias pesquisas, das formas de realizá-la e especialmente do processo de obtenção do consentimento informado (42). Processo “fast track” A partir de 1997, o FDA aceitou a possibilidade de permitir “fast track”, ou seja, aprovações em curtíssimo espaço de tempo, com estudos de diferentes fases se sobre- pondo, e não mais sendo feitos de forma escalonada. Esta possibilidade foi uma resposta às pressões de grupos orga- nizados de pacientes portadores de HIV/AIDS no sentido de permitir um prazo menor entre a pesquisa e a liberação de uma droga nova para uso assistencial (12).

De 1997 a 2005 foram dadas 500 autorizações neste sentido. Dos es- tudos envolvendo HIV/AIDS houve uma ampliação para a área de câncer, de ameaças de pandemias, de doenças ne- gligenciadas e para situações de bioterror. Atualmente mais de 100 doenças podem receber este tipo de autorização. Cerca de 40% dos estudos na área de câncer receberam autorização neste sentido (16). As aprovações de “fast track” romperam com a ló- gica do sistema de avaliação de novas drogas, pois alguns estudos de Fase 3 são propostos sem que os resultados dos estudos de Fases 1 e 2 tenham sido adequadamente discuti- dos por parte da comunidade científica.

Esta indisponibili- dade de informações dificulta a avaliação dos projetos por parte dos Comitês de Ética em Pesquisa que não tem como verificar adequadamente a segurança dos procedimentos propostos. Desta forma, os futuros participantes dessas pesquisas poderão ser expostos a riscos ainda não adequa- damente avaliados. A autorização para o procedimento “fast track” é dada pelo FDA, porém tem repercussões em todos os demais países onde um estudo multicêntrico inter- nacional irá ser realizado. A incerteza sobre os riscos reais também poderá ser transferida aos pacientes que utilizarão assistencialmente Goldim JR Rev HCPA 2007;27(1) 72 os medicamentos aprovados por este processo rápido de pesquisa, tramitação e autorização.

A justificativa para este procedimento é a agilização do processo de liberação de uma nova droga para o mercado farmacêutico que deveria ser cotejada com os riscos adicionais que ela própria agrega aos participantes e sociedade, como um todo (16). CONSIDERAÇÕES FINAIS A participação de seres humanos em pesquisas deve sempre ser objeto de preocupação e de estabelecimento de medidas que visem a sua proteção contra danos e abusos. Cada vez mais é importante ressaltar o papel fundamental dos Comitês de Ética em Pesquisa na adequada avaliação prévia destes projetos. O adequado entendimento das dife- rentes fases com as suas peculiaridades é essencial para a adequada avaliação do projeto e principalmente do proces- so de obtenção do consentimento de cada um dos possíveis participantes.

Garantir que essas pessoas sejam informáveis e informadas é uma tarefa que exige grande responsabili- dade por parte dos pesquisadores. A caracterização adequada da fase de cada pesquisa com novas drogas em seres humanos auxilia na avaliação do projeto e do processo de consentimento, especialmente no que se refere a qualidade e tipo de informações que são fornecidas a todos os envolvidos, em especial aos possíveis participantes. Este projeto é apoiado pelo FIPE/HCPA através do Laboratório de Pesquisa em Bioética e Ética na Pesquisa do Centro de Pesquisas do Hospital de Clínicas de Porto Ale- gre REFERÊNCIAS 1.

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