Caso: Hexamethonium - interrupção de pesquisa em voluntários sadios

Caso Hexametônio Morte de Voluntário em Pesquisa

José Roberto Goldim

O Hexametônio (hexamethonium) é uma substância química que já foi comercializada como droga entre as décadas de 1940 e 1960, com o nome de Vegolysen (hexamethonium bromide) e Vegolysen T (hexamethonium tartrate). O Hexametônio é um antagonista dos receptores nicotínicos, tendo sido liberado pelo FDA/EUA para o tratamento de hipertensão e de hemorragias durante cirurgias. Foi liberado apenas em comprimidos e não para inalação. O fabricante retirou o hexametônio do mercado, pois novas drogas já estavam no mercado com a mesma finalidade. Atualmente esta substância química vem sendo utilizada apenas experimentalmente.

Existem inúmeros artigos publicados nas décadas de 1950 e 1960, que podem ser acessados por bases de dados disponíveis, tipo OLDMEDLINE ou Pneumotox que relatam complicações com o uso de Hexamethonium especialmente pneumonia, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar. Poucos estudos recentes utilizaram o Hexametônio em pacientes ou voluntários. O estudo mais recente data de 1993. Os demais estudos publicados desde 1993 utilizam modelos animais ou material biológico isolado.

Uma equipe de pesquisadores, da qual faz parte o Prof. Alkis Togias, do Bayview Medical Center, vinculado a Universidade Johns Hopkins, de Baltimore/EUA, obteve, em 1998, um financiamento de mais de um milhão e meio de dólares norte-americanos do National Heart, Lung and Blood Institute, para desenvolver uma linha de pesquisa sobre a resposta das vias aéreas a substâncias químicas, incluindo o Hexametônio e a Metacolina. Estavam previstos estudos com 290 voluntários sadios. A linha de pesquisa deveria ser desenvolvida entre 15/12/1998 e 30/11/2002.

Um dos sub-estudos desta linha, submetido para aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa (IRB) do Mayview Medical Center previa na sua primeira fase que voluntários fariam 4 testes com Metacolina, para excluir a possibilidade de asma. Na etapa seguinte seria feito um estudo entre as reações ao Hexametônio ou apenas do veículo utilizado para sua administração, verificando a quantidade de Óxido Nítrico exalado. No encaminhamento do projeto os pesquisadores não explicaram a questão do uso apenas do veículo (item B.iii), apesar de constar no Consentimento Informado. Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesaquisa ou Institutional Review Board (IRB), como são denominados nos Estados Unidos. Neste estudo seriam pesquisados 10 voluntários sadios para verificar a resposta fisiológica a estas substâncias. De acordo com as informações que estavam contidas no Termo de Consentimento Informado, os participantes seriam compensados pelo tempo dispendido no projeto, de 7 a 9 visitas, com US$365,00, sendo US$25,00 pelas primeiras visitas e US$60,00 pelas visitas da etapa experimental.

Cronologia do fatos

• 26/07/2000 - O Dr. Alkis Togias encaminha o projeto "Mechanisms of deep inspiration-induced airway relaxation" ao Comitê de Ética em Pesquisa do Bayview Medical Center da Universidade Johns Hopkins, para análise e aprovação. O projeto tinha por base apenas quatro referências bibliográficas, sendo uma de 1980, duas de 1985 e outra de 1988.
• 10/08/2000 - Dr. Gary Briefel, coordenador do Comitê de Ética em Pesquisa (IRB) do Bayview Medical Center da Universidade Johns Hopkins solicitou maiores informações aos pesquisadores, especialmente quanto ao "fornecedor do Hexamethonium e como seria utilizado de forma segura em seres humanos". Outra informação solicitada foi a relativa a participação de alunos e funcionários da Universidade como voluntários.
• 14/09/2000 - Dr. Alkis Togias respondeu informando que um médico sempre estaria presente durante a utilização o Hexamethonium, devido ao seu efeito hipotensor, e que o fornecedor seria a empresa Fluka, vinculada a Sigma. No rótulo do hexamethonium bromide fornecido pela Fluka consta: "For laboratory use only. Not for drug, household, or other use". O pesquisador ainda não tinha tido contato direto com o produto que iria investigar.
• 18/09/2000 - O Projeto foi aprovado pelo IRB do Bayview Medical Center da Universidade Johns Hopkins, aprovação válida até 18/09/2001.
• 23/04/2001 - A primeira voluntária é incluída no estudo. Esta voluntária teve tosse de 25 de abril a 3 de maio. Os pesquisadores não informaram o IRB deste evento adverso. Relacionaram esta reação com a acidez do Hexametônio. Os pesquisadores acrescentaram bicarbonato de sódio ao Hexametônio sem notificar o IRB desta mudança no projeto de pesquisa. A Universidasde Johns Hopkins, posteriormente justificou estas duas falhas de comunicação devido a um surto de problemas de vias aéreas superiores que estava ocorrendo no campus da Universidade e de que a inclusão do bicarbonato de sódio, apesar de ser uma alteração no projeto , visava o "conforto para os participantes".
• 06/05/2001 - A terceira voluntária, Ellen M. Roche, de 24 anos, funcionária do laboratório da instituição, foi testada com o uso de Metacolina e com o Hexametônio. Antes dela um outro voluntário foi testado, já utilizando a combinação de Hexametônio e bicarbonato de sódio, sem qualquer intercorrência relatada.
• 07/05/2001 - Ellen M. Roche começou a ter tosse seca, falta de ar quando executava algum esforço, dores musculares e febre, características de um estado gripal, que não apresentava antes da realização dos testes com Metacolina..
• 09/05/2001 - A voluntária foi internada no hospital. O pesquisador principal, Dr. Alkis Togias, classificou o episódio como um evento adverso grave. O relato deste evento foi feito ao IRB. Em carta ao Dr. Briefel relatou que existiam referências sobre a ocorrência de bronquiolite obliterante após o uso de Hexametônio. Nem ele nem o IRB que avaliou o projeto tinham esta informação antes da aprovação do projeto. A sua pesquisa baseou-se nos dados do sistema MEDLINE e em livros de Farmacologia e Pneumologia. Como a droga foi retirada na década de 1960, os relatos baseados na MEDLINE são posteriores. Nos programas de busca de informações disponíveis na Internet é possível encontrar informações sobre o Hexametônio publicadas nas décadas de 1950 e 1960, onde constam relatos de casos de bronquiolite obliterante.
• 17/05/2001 - O estudo foi interrompido, pois a voluntária ainda continuava internado. O Dr. Chi V. Dang, vice-diretor de pesquisas da Universidade Johns Hopkins informou que a voluntária antes de ser testada foi examinada minuciosamente, inclusive quanto ao funcionamento de seus pulmões, tendo sido declarada como fisicamente sadia antes de usar a droga.
• 02/06/2001 - A voluntária Ellen M. Roche tem seu quadro agravado e a família autoriza a retirada dos equipamentos de suporte à vida. Logo após a voluntária morre.
• 06/06/2001 - Dr. Dang comunicou que a voluntária Ellen M. Roche havia falecido. Este comunicado foi feito ao OHRP (Office for Human Research Protection, órgão do governo norte-americano responsável pelo acompanhamento das pesquisas em seres humanos), ao FDA (Food and Drug Administration, responsável pela liberação e acompanhamento do uso de medicamentos nos EUA) e ao próprio National Heart, Lung and Blood Institute, por ser o órgão financiador.
• 13/06/2001 - O jornal Baltimore Sun publica uma notícia, sem detalhes, sobre uma morte em um estudo sobre asma na Universidade Johns Hopkins.
• 14/06/2001 - A Universidade Johns Hopkins liberou a informação sobre a morte de um voluntário participante do estudo, sem revelar maiores detalhes, inclusive a sua identidade, sexo e estágio da participação no estudo. A Universidade alegou o respeito a vontade dos familiares para não revelar estas informações. A porta-voz da Universidade afirmou que a instituição não pode ser responsabilizada pela morte ocorrida. A rede de televisão NBC divulgou uma notícia de 4 linhas sobre a morte de uma voluntária em um estudo da Universidade Johns Hopkins.
• 15/06/2001 - O OHRP emitiu um alerta a todos os Comitês de Ética em Pesquisa norte-americanos ou estrangeiros credenciados, alertando sobre a morte de um voluntário após a inalação de Hexamethonium, sem que houvesse uma relação causa-efeito determinada. Devido aos possíveis riscos com o uso do Hexamethonium foi sugerida a interrupção temporária preventiva de todos os estudos com a utilização desta substância em todas as instituições de pesquisa. O jornal New York Times e a rede CNN divulgam internacionalmente a notícia da morte da voluntária. As informações divulgadas pelo New York Times foram obtidas junto ao OHRP com base na Lei de Liberdade de Informação norte-americana.
• 16/06/2001 - O jornal New York Times amplia os detalhes da notícia informando o público leigo sobre o ocorrido. A porta-voz da Universidade Joann Rodgers disse que a utilização de substâncias químicas, não fabricadas como drogas, é uma "prática padrão"nas atividades de pesquisa. Informou também, que a o Hexametônio tem sido utilizado em outros locais sem qualquer reação adversa. A Universidade Johns Hopkins divulga na internet os documentos que comprovam a aprovação do projeto.
• 18/06/2001 - A imprensa leiga norte-americana revela os dados de identificação da voluntária e outros detalhes do estudo até então não divulgados.
• 21/06/2001 - A revista Nature publica uma nota sobre a morte da voluntária em um estudo.
• 22/06/2001 - A revista Science publica uma notícia sobre o caso.
• 28/06/2001 - O FDA divulga um relatório de inspeção realizado na Universidade Johns Hopkins detalhando as falhas verificadas no projeto. O relatório aponta para os problemas de não haver sido notificado o evento adverso na primeira voluntária
• 30/06/2001 - A revista Lancet e o British Medical Journal publicam notícias sobre a morte da voluntária. Alguns artigos questionam sobre a possibilidade da morte ter sido evitada e sobre a validade de estudos deste tipo. Uma carta publicada no Washington Post, pelo Prof. Frederick Wolff, da Universidade George Washington, descreve a morte da voluntária como sendo não necessária, pois já haviam relatos na literatura científica sobre o "hexamethonium lung".
• 02/07/2001 - O advogado da família da voluntária que morreu, Craig Schoenfeld, afirmou que está sendo conduzida uma investigação paralela para levantar dados para o caso e que irá aguradar os relatórios federais para se manifestar.
• 03/07/2001 - 0 Dr. David LePay, consultor para Ciências Clínicas do FDA, órgão responsável pelo controle de alimentos e medicamentos nos EUA, informou que os pesquisadores deveriam ter solicitado autorização para o uso de uma substância química como droga em um experimento científico. Universidade de Harvard divulgou o relatório do FDA para os seus pesquisadores salientando que mesmo pequenas alterações nos projetos de pesquisa devem ser comunicadas ao comitê de ética em pesquisa para conhecimento e aprovação.
• 13/07/2001 - A Universidade Johns Hopkins remete uma carta ao OHRP explicando detalhes sobre o que ocorreu no processo de avaliação e sobre os resultados da comissão interna de avaliação.
• 16/07/2001 - A Universidade Johns Hopkins divulga um relatório onde assume a responsabilidade pela morte da voluntária, indicando que o pesquisador e o Comitê de Ética em Pesquisa que avaliou o projeto falharam em proteger os participantes.
• 19/07/2001 - O OHRP suspende todas as pesquisas envolvendo seres humanos que tinham alguma forma de financiamento público desenvolvidas na Universidade Johns Hopkins. A estimativa é de que sejam 2400 projetos interrompidos. A Universidade Johns Hopkins recebeu, em 2000, cerca de 310 milhões de dólares para a pesquisa, oriundos do governo federal norte-americano. Foi a instituição de pesquisa que mais recebeu recursos federais nos últimos nove anos. As condições impostas para a Universidade, além da interrupção, foram as de que deverá reestruturar o seu sistema de proteção e segurança para os participantes de pesquisas, reestruturar o sistema de comitês de ética em pesquisa (IRBs) e montar um plano de educação para os pesquisadores sobre os aspectos éticos e legais envolvidos em pesquisas envolvendo seres humanos. O FDA afirmou que toda e qualquer pesquisa que envolva drogas não aprovadas deve ser submetida a sua apreciação. O projeto do Dr. Togias, pesquisador responsável pelo projeto do Hexametônio, não foi encaminhado para o FDA. Alguns pesquisadores reclamaram que para projetos oriundos da indústria farmacêutica o FDA exige um grande volume de informações, que pode gerar custos equivalentes a US$50.000,00 por projeto, porém, nas pequisas com universidades, estes critérios são bem menos exigentes. Se os padrões fossem uniformes talvez a morte da voluntária poderia ter sido evitada. A Universidade Johns Hopkins se manifestou ao OHRP afirmando que a suspensão das pesquisas foi precipitada.
• 20/07/2001 - A Universidade Johns Hopkins elaborou um conjunto de perguntas e respostas que deveriam servir de orientação para a adequada informação dos participantes de projetos de pesquisa realizados na instituição. A revista Science publica uma nova notícia, com mais detalhes, sobro o caso, chamando a atenção para o fato de que os procedimentos de segurança falharam neste projeto.
• 21/07/2001 - A Universidade Johs Hopkins remete uma carta ao OHRP rebatendo algumas das questões levantadas no relatório e acatando outras sugestões. A Universidade se compromete a cumprir o plano se ação estabelecido pelo OHRP.
• 22/07/2001 - O OHRP impõe algumas condições para que os projetos de pesquisa da Johns Hopkins possam ser retomados. Estabeleceu um plano de ação que deverá ser cumprido, onde constam atividades de avaliação de projetos e dos próprios IRBs, atividades educativas para pesquisadores e mmebros dos IRBs, criação de mais IRBs e comitês de revisão de projetos já aprovados, entre outras medidas. Uma sugestão é de que seja criado pelo menos mais um IRB na Universidade, além dos atuais três comitês existentes.OHRP impõe algumas condições
• 23/07/2001 - Algumas das 2400 pesquisas da Universidade Johns Hopkins começaram a ser permitidas pelo OHRP. Os projeto que envolvem riscos mínimos, tipo coletas de saliva e de urina, poderiam ser recomeçados, assim como os que lidam com "os melhores interesses" de pacientes, como os portadores de doenças muito graves, poderiam ser retomados, a critério da Universidade. Alguns projetos poderão demorar meses para serem reiniciados, pois terão que ser reavailados um a um. Caso um pesquisadore responsável deseje incluir algum novo participante em projetos terapeuticos deverá encaminhar uma carta ao IRB solicitando autorização expressa para isto, onde deverá informar sobre o número e título do projeto, qual a intervenção que será feita, a doença em estudo, detalalhamento do cuidado padrão oferecido aos pacientes que não participarem do estudo e compará-lo com o que será oferecido no projeto, justificar por que o participante deve ser incluído no estudo e informar o tempo disponível para a sua inclusão.
• 25/07/2001 - A Universidade da California, em San Francisco, que se dedica às Ciências da Saúde, revelou que em 1978 em um estudo utilizando Hexametônio, citado no projeto de pesquisa da Universidade Johns Hopkins, ocorreram problemas com os voluntários pesquisados. O projeto, realizado pelo Prof. Homer A. Boushey, iniciou com uma etapa onde três dos cinco pesquisadores se submeteram ao uso de Hexametônio inalado para verificar os efeitos. Não foram verificados quaisquer efeitos danonos. O estudo iria pesquisar seis voluntários normais. O primeiro teve dor de cabeça e mal-estar generalizado, abandonando o estudo. Os pesquisadores não relacionaram estes efeitos ao uso do Hexametônio e o estudo continuou. O segundo voluntário teve problemas respiratórios (dispnéia e sensação de "fechamento" do tórax). Esta condição de saúde necessitou atendimento em um serviço de emergência. Os médicos, que não faziam parte do estudo, trataram o paciente com antibióticos, como se fosse uma pneumonia viral. A sua condição de saúde melhorou gradualmente. Estas ocorrências não foram relatadas, pois na época não havia regulamentação a este respeito. O artigo publicado não continha qualquer referência a estes episódios.
• 27/07/2001 - O jornal New York Times publicou uma foto da voluntária que morreu no estudo. A foto foi fornecida pela Universidade Johns Hopkins.
• 08/08/2001 - A Comissão Externa de Avaliação, nomeada pelo Presidente da Universidade Johns Hopkins, enviou o relatório de suas investigações. Neste documento apontam inúmeras falhas ainda não apresentadas anteriormente. Com relação ao pesquisador responsável assinalaram as seguintes questões: revisão da literatura, preparo do material a ser inalado, alteração do projeto sem autorização e comunicação dos eventos adversos. A Comissão achou "razoável e consistente" a revisão bibliográfica feita pelo pesquisador. A preparação do hexametônio inalável no prórprio laboratório de investigação, e não por um serviço especializado foi um ponto novo de extrema importância. Assinalaram que houve uma falha em não comunicar o que ocorreu com a primeira voluntária, que deveria ter sido descrito como um evento edverso sério ou não esperado. Outras questões muito significativas foram as relacionadas ao processo de avaliação do sprojetos na Universidade. A maioria dos serviços e departamentos encaminha os projetos de seus pesquisadores para serem avaliados pelo IRB sem antes verificar os aspectos de valor científico, validade do delineamento proposto e segurança. As reuniões dos IRBs não tinham atas registradas nos últimos 18 meses. O IRB do Campus Bayview avaliou 150 projetos em um ano e o IRB do Campus Baltimore Leste avaiou 800 projetos. A forma utilizada para avaliar era enviar cópias de todos os projetos para os memebros do IRB e solicitar que apresentassem seus comentários de forma resumida em um espaço de 7,5cm por 5cm de um formulário pré-impresso. As deliberações eram feitas com qualquer quórum em subcomitês. O projeto do Prof. Togias tinha apenas quatro campos de comentários preenchidos neste formulário, o que sugeriu a participação de apenas quatro membros neste processo. Os comentários eram os relativos a segurança e pureza do hexametônio. Tudo sugere que o projeto não tenha sido discutido em qualquer reunião do IRB, apesar de não haver certeza disto pela falta de atas das reuniões. Outro ponto levantado foi com relação ao Termo de Consentimento Informado. Neste documento o hexametônio é citaod como "medicamento" que era utilizado como "anetésico". Atualmente esta susbstância química não é considerada mais um medicamento, desde 1972, nem era utilizada, quando aprovada, como anestésico, mas sim como vasodilatador. Da mesma forma, não estava descrito que esta substância era comumente utilizada por via endovenosa e não por inalação, onde poucos estudos descreveram sua ação. Finalmente, a Comissào levantou a possibilidade de possível coerção na participação de voluntários hígidos pertencentes aos quadros funcionais ou discentes da própria Universidade. Os funcionários que desejassem participar de estudos eram liberados de seu horário de trabalho para tal, além de receber os eventuais ebnefícios financeiros pela sua participação. A Comisão Interna de Avaliação, que já havia dado seu relatório anteriormente, havia dito que não houve possibilidade de coerção na participacão da voluntária. A Comissão concluiu destacando que em várias entrevistas realizadas durante os seus trabalhos foi verificado que muitas pessoas vinculadas à Universidade acham que a supervisão e o processo de avaliação dos projetos são uma barreira para a pesquisa e devem ser reduzidos ao mínimo ao invés de reconhecer estas atividades como salvaguardas ao próprio processo. Estas questões foram respondidas pelo próprio Prof. Togias, em uma série de comentários concordantes e discordantes.
• 21/08/2001 - A Comissão Externa de Avaliação faz um adendo ao seu relatório levando em conta as considerações do pesquisador responsável. Terminam o seu documento dando um voto de confiança à Universdiade Johns Hopkins, ao afirmar que "as ações (propostas pela própria Universidade e pelo OHRP) irão corrigir e aumentar a pesquisa clínica na Johns Hopkins assim como fornecer um modelo para outros centros médicos acadêmicos".
• 29/08/2001 - O jornal Washington Post publicou uma reportagem sobre o relatório da Comisão Externa de Avaliação. Destacou que os problemas verificados respnsabilizam a Universidade Johns Hopkins pela morte da voluntária.
• 31/08/2001 - O jornal New York Times publicou uma reportagem semelhante, destacando os diferentes itens levantados pela mesma Comissão Externa de Avaliação. Salientou, contudo, que os comitês de ética em pesquisa - IRB - estavam com excesso de demanda.

Acompanhar a análise deste projeto

utilizando os critérios usuais de avaliação utilizados

por um Comitê de Ética em Pesquisa.

Este caso deve permitir uma ampla reflexão por parte de todos os pesquisadores e membros de comitês de ética em pesquisa sobre as suas responsabilidades e deveres para com os participantes de projetos de pesquisa e para com a sociedade como um todo. As instituições de pesquisa também devem refletir sobre as suas políticas de avaliação e acompanhamento dos projetos de pesquisa realizados com o seu aval.

Lee LY, Gerhardstein DC, Wang AL, Burki NK. Nicotine is responsible for airway irritation evoked by cigarette smoke inhalation in men. J Appl Physiol 1993 Nov;75(5):1955-61.

Caso Fialuridina - interrupção de estudo com drogas em hepatite B Ética Aplicada à Pesquisa em Saúde Página de Abertura - Bioética

Texto atualizado em 05/09/2001 (c)Goldim/2001